北京大学第三医院     范东伟
脊柱韧带骨化症是指以后纵韧带骨化(OPLL)和黄韧带骨化(OLF)为主要表现的一类疾病,发病机制不详,本文从局部和系统因素两方面介绍该病的研究进展。
    局部因素
     1. 退变
     流行病学研究表明,OLF与OPLL好发于老年人,常同时伴有其他韧带骨化如棘上韧带骨化,小关节肥大及椎体增生等,这些表现与退变特点一致。另有研究显示,机体老化及雌激素水平降低可引起体内钙离子分布异常,易致骨化。

     2. 力学因素

     脊柱韧带骨化与局部力学关系密切,各种导致韧带骨附着部负荷异常增加的因素都可能造成脊柱韧带损伤。Otanid等报告,在29例胸部脊柱后凸患者中,17例有胸椎OLF,脊柱后凸者的OLF发生率明显高于正常者。

     Htrotaka等发现,OPLL的后纵韧带细胞在应力作用下可向成骨方向分化。

     3. 椎间盘突出

     椎间盘突出是引起OPLL的重要原因,而与OLF无显著关系。Harakita报告,OPLL病例中79%伴颈椎间盘突出。

    系统因素

     1. 年龄及性别

     脊柱韧带骨化症为老年性疾病,50~70岁高发,有随年龄增长发病率增高的趋势;男性多发。

     2. 内分泌、微量元素与代谢异常

     Braddock等发现,糖尿病小鼠模型高发OLF,这可能与血糖升高导致胰岛素样生长因子升高有关。

     在无机盐代谢方面,目前研究较多的是氟与脊柱韧带骨化间的关系。氟可激活腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP含量升高,引起细胞浆内钙离子浓度显著升高,最终导致软骨细胞钙化、骨化。此外,低磷血症、甲状旁腺功能低下及骨软化症等全身性疾病患者的韧带骨化率升高。

     OPLL还与雌激素有关。Wada等研究显示,颈椎OPLL患者血清总雌激素水平显著升高,并随韧带骨化程度的增加而升高。体外研究显示,颈椎OPLL患者的韧带细胞雌二醇受体与雌二醇亲和力增加,后者可刺激OPLL细胞增殖和骨生长蛋白合成。

     3. 生长因子

     在OLF和OPLL患者的手术标本中,均发现骨形成蛋白(BMP)和转化生长因子(TGF-β)异常表达;在韧带骨化初期,BMP可能通过诱导细胞分化来启动骨化,同时TGF-β1可刺激韧带细胞分泌Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原而导致韧带增生肥厚。

     4. 遗传、种族差异及地域分布

     脊柱韧带骨化多见于黄种人,主要分布在亚洲,在黑人中亦有发病,白人偶发,表明可能存在某种遗传学背景。

     Terayama对有OPLL病史的347个家庭的1030名成员进行家谱分析后发现,该病符合常染色体显性遗传特点。但Hamanishi等发现颈椎OPLL遗传可能具有常染色体隐性遗传特征。

     OLF与和骨化相关的人类白细胞抗原(HLA)单倍体基因异常有关。Shiigi等报告,日本人OLF与维生素D受体基因有关,还与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅺ型胶原基因、BMP-2基因、TGF-β基因等有关。

    展 望

     近年来,随着细胞分子生物学技术的发展,使我们能够进一步揭示OLF的发病机制。Hidenori等对脊柱韧带细胞进行培养、传代,发现退行性病变和骨化患者的韧带细胞可形成结节样结构,后者有大量钙盐沉积,而正常脊柱韧带细胞则没有该现象。Tatsuya等发现,蛋白Msx2可阻止韧带细胞成骨分化,进一步揭示了韧带细胞成骨分化的机制。

     今后,我们将从整体大环境到局部微环境对脊柱韧带骨化进行研究,全面深入地探讨该病的发病机制,以期更好地指导临床工作,真正做到以预防为主,早期发现并综合施治。