肝癌介入治疗的现状及评价
吴伯文 徐爱民 潘泽亚
中国实用外科杂志 2003年12月第23卷第12期

原发性肝癌（下称肝癌）是我国高发病率的恶性肿瘤之一，近年我国对肝癌的治疗取得了显著成效，特别是手术切除的疗效有了显著提高，20世纪90年代后肝癌总的术后5年生存率达48.6％，其中小肝癌达73.3％。但由于多数肝癌的发现均较晚或早期即有肝内播散；肝癌病人多伴较重肝硬化，肝功能异常；年龄或其他疾病的限制等，使临床肝癌有手术切除条件的不足25％，并且肝癌术后复发率也很高，对于上述这些失去手术机会或已无根治性切除条件的病人，目前临床采用以介入为主的多种非手术治疗的综合疗法得到了很大发展，取得了一定疗效，成为进一步提高肝癌疗效的重要手段。介入疗法是这些非手术疗法中疗效最显著的方法，在临床上得到广泛应用。
肝癌介入疗法是在影像学方法引导下采用的局部治疗。主要包括放射性介入疗法和超声介入疗法，现将目前临床常用的介入疗法综合介绍如下。
1、肝癌的放射性介入疗法
放射性介入疗法用于临床已有30余年，主要方法是经肝动脉插管化疗栓塞（TACE），这一技术目前已得到广泛采用，疗效肯定，成为不能根治切除的肝癌首选的非手术治疗方法。肝癌的血供95％—99来自肝动脉系统，经肝动脉灌注化疗后，肿瘤局部药物浓度可达全身的100—400倍，增强抗肿瘤效应，而全身毒性作用明显减少；栓塞剂可阻断肿瘤血供，使瘤体严重缺血坏死，进而纤维化、缩小，有助于二期切除肿瘤；肿瘤局部坏死液化也有助于缓解肿瘤性疼痛；有研究表明，TACE也有助于刺激机体免疫效应，提高机体抗肿瘤能力。
1.1TACE的适应证与禁忌证：
适应证有以下几点。（1）不能根治性切除的肝癌，无肝功严重障碍，无门静脉主干完全阻塞；（2）肿瘤占全肝<70％；（3）术前应用可使肝肿瘤缩小后二期切除；（4）控制肿
瘤疼痛，出血及动静脉瘘；（5）肝癌切除后预防性治疗。禁忌证：（1）肝功能损害，血清总胆红素及谷草或谷丙转氨酶>正常2倍，中等量腹水；（2）凝血功能明显异常，有出血倾向，WBC≤3.0×109，血小板≤50×109；（3）门静脉癌栓广泛（左、右支）或主干阻塞（但可做TAI）；（4）显著的门静脉高压或近期内有上消化道曲张静脉破裂出血；（5）肝
肿瘤占全肝70％以上（若肝功能正常可采用少量碘油分次栓塞）；（6）肝内或肝外广泛转移；（7）全身状况差或其他器官如心、脑、肺、肾等有严重疾病的病人。
常用的肝动脉灌注药物有5－FU，顺铂、卡铂、丝裂霉素、表阿霉素等选其中2、3种联合应用。常用栓塞药物有碘油、明胶海绵，各种材料（包括药物，放射同位素）的微球等。
1.2放射介入治疗的并发症
TACE术后常见的反应有恶心、呕吐，肝区剧痛，食欲不振，发热等，偶有胆囊炎甚至胆囊坏疽，腹膜炎；胃粘膜糜烂，溃疡，食管胃底曲张静脉破裂出血以及肝或肾功能衰竭等，应严加防范。
1.3放射介入治疗的疗效及存在争议的问题
经过多年大量病例的治疗实践，国内外文献公认TACE能提高病人的生活质量，延长生存期.
第二军医大学长海医院与东方肝胆外科医院（1999）报道TACE14000余例次，治疗后1、3、5年生存率分别为45％－77％，17－22％，6－13％。经TACE治疗后肿瘤缩小并获得二期切除约占TACE总例数的6.2－11.2％，二期切除者5年生存率与小肝癌切除者相近。有少数病例经多次TACE和综合疗法治疗后肿瘤缩小、消失，有的至今已生存10－20年以上，达到了治愈的疗效。
TACE疗法目前还存在许多缺点和难点影响其疗效。（1）合并门静脉癌栓病人的治疗问题。肝癌合并门静脉癌栓者可达62.2－90.2％，对这类病人如放弃治疗，其生存期仅有3－6个月，因此目前对门静脉分支癌栓的病例行TACE是国内外文献中的一致共识。对于门静脉主干有癌栓是否宜做TACE治疗，目前有不同意见，国内相当多的作者持否定意见。第二军医大学长海医院及东方肝胆外科医院经10000余例TACE治疗的观察、研究，门静脉主干癌栓一般并不会使门静脉血供完全阻断，即使完全阻断，周围也已形成许多迂曲的小静脉进肝，这些侧支循环在TACE术后仍可维持肝血供。Ralls发现即使同一病人，门静脉的向肝血流也不是恒定不变的，当肝动脉血流被阻断时，门静脉离肝血流会变为向肝血流以满足肝脏供血的需要；此外肝脏还可从门静脉血中提取高比率的氧以提高对门静脉循环的更有效利用，这些都说明肝脏具有防范缺血坏死的能力。所以我们认为，肝功能良好的门静脉癌栓病人，一般
能够安全渡过TACE术后的危险。也有人提出经门静脉穿刺注射IL-2联合TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓，可提高病人的疗效。（2）对于能手术切除的肝癌术前是否行TACE，目前存在不同意见。多数作者认为，可一期根治性切除的肝癌，不作术前TACE，特别是直径＜5cm的单个肿瘤。对较大肿瘤（＞10cm）无包膜，边界不清，又贴近肝内大血管；周边有子灶或多结节的肝癌，这样的肿瘤难以做到根治性切除，相反，经手术刺激后极易在短期内复发并且较术前增长扩散的更快，也会促发肝外转移，对此类肿瘤宜术前行TACE，若肿瘤明显缩小，周边子灶坏死，肿瘤周边形成炎性包膜，使边界变得清楚，可再行二期切除，其5年生存率达62.1%，疗效近似于小肝癌切除，远较一期姑息性切除为好。若经TACE治疗后，肿瘤并未缩小，仍未达到根治性切除的条件，我们认为继续做综合性地非手术治疗仍比勉强行姑息手术切除的生存期要长。（3）肝癌切除术后有选择性的行预防性TACE是提高肝癌疗效的重要手段。术后行TACE其主要作用是经DSA证实有无术后残存微小癌灶并可进一步杀灭。有报道对高危复发病例（肿瘤无包膜，有卫星结节，未达到根治切除标准，增殖细胞核抗原PCNA高指数或p53表达强阳性）术后辅加TACE治疗的前瞻性对照研究提示，术后TACE组和单纯根治性
切除组相比，前组肝内复发率从52.3％降至62.5％，4年生存率从33.5％提高到53.7％，提高了疗效。（4）影响TACE疗效的因素。近年有学者进行前瞻性随机对照研究认为，TACE确有杀灭肿瘤，提高中晚期肝癌疗效的一面，但有相当多的病例也显示了该疗法的局限性，甚至表现出疗效更差的一面。研究表明经TACE治疗后，虽有73％的肝癌病人50％以上的肿瘤组织出现坏死，但仅有5％是完全坏死，而残存的癌细胞会具有或产生更强的增殖和侵袭能力，如有的病例TACE后短期内，病人肝内出现多处或弥漫性播散灶，有的出现肺内多发转移灶等。此外肝癌结节周围区域及包膜为门静脉供血，TACE后，肿瘤周边或包膜下常有存活的癌细胞，加之周围侧支血供很快建立，残留癌组织很快增殖；肝癌病人多伴肝硬化、门静脉高压等，TACE术后，绝大多数病人出现肝功能损害，其中有的发生上消化道大出血、肝功能衰竭等严重并发症，多次TACE治疗后，会导致肝萎缩和严重肝功能失代偿，进而更加剧了病情的恶化。也有报道认为TACE不能阻止经门静脉癌栓导致的肝内转移并使药物栓塞不完全甚至促进肝内播散转移等；此外，肿瘤大小，肿瘤的血供以及肝功能状况等均是影响TACE疗效的因素。
1.4 如何进一步提高TACE的疗效
鉴于上述影响TACE疗效的诸多因素，目前临床除改进操作方法外，多采用以TACE为主的综合疗法以提高疗效。如采用微导丝精细超选插入荷瘤肝段乃至肝亚段或末梢的肿瘤供养动
脉，使肿瘤在高浓度化疗药物作用下，大剂量栓塞剂最大程度栓塞血管，可使肿瘤完全坏死；若存在肿瘤血管的动脉-门静脉瘘，栓塞剂又可进入门静脉支内，使荷瘤动脉、门静脉支的供血被阻断，导致肿瘤完全坏死，同时最大限度保护肝组织；此外重视对寄生血管的处理等都是提高TACE疗效的措施。
近年国内有报道TACE经肝动脉置管注入放射性同位素，在化疗栓塞基础上加内照射治疗肝癌，3、5年生存率提高到74％和56％。自Kan等提出肝癌存在双重供血后，临床研究行肝动脉与门静脉双重化疗的报道增多。有报道肝动脉及门静脉双化疗加瘤内注射碘油、乙醇治疗肝癌，治疗后2年生存率可从21％提高至39.6％。也有研究采用球囊导管暂时阻断瘤段肝静脉，同时行超选择性TACE，其疗效明显高于单纯TACE组。但这一新技术开展时间短，病例少，尚难评价。
此外，大剂量碘油栓塞法，高温碘油热栓塞或加入中药（华蟾素、喜树硷等）TACE疗法，或TACE后结合放疗、无水乙醇注射、微波固化或射频消融等联合疗法，同时结合免疫，中药等进行综合治疗可进一步提高对肝癌的疗效。

2、肝癌的超声介入疗法
由于各种原因，如肝功能异常，其他严重疾病影响，肿瘤部位、大小等因素，暂不能采用手术治疗的肝癌，可在B超引导下，对肝癌行局部治疗，包括瘤内药物注射、微波固化、射频消融、氩氦刀局部冷冻等，近年该疗法国内外开展较多，进展很快。
2.1 经皮穿刺瘤内药物注射
注射药物包括无水乙醇、醋酸、高热蒸馏水或盐水等，其中瘤内无水乙醇注射（PEI）治疗肝癌，方法简便、安全、适应证广、疗效好等受到临床重视，应用最普遍。第二军医大学东方肝胆外科医院，总结2000例肝癌病人，31000次PEI治疗，肿瘤坏死缩小率可达61.5-87.9％，肿瘤直径＜3cm的2、3、5年生存率达85％、80％和55％，疗效不亚于手术根治性切除。＞5cm者2、3年生存率也达到37.8％和15％，延长了病人生存期；作者认为如能联合TACE等多种疗法综合治疗，可进一步提高疗效。15-50％的醋酸瘤内注射，较PEI有更强的组织渗透力，浸润范围更大，对瘤组织破坏比PEI大1倍以上，其注射药量及次数比PEI减少。Dodd等研究报道，醋酸治疗小肝癌，3、5年生存率可达79％和49％，完全可取代手术切除。
近年，高温蒸馏水（PHDI）或盐水瘤内注射疗法国内外也始有报道，疗效与PEI相仿，但其副反应极少，安全性高。有报道经PHDI治疗，肿瘤坏死率达81.2％（56／69），认为
对直径≤6cm的肝癌疗效优于PEI。然而，由于注射量大，瘤内压力高，能否引起肿瘤扩散等并发症及疗效如何，尚待大宗病例观察。
2.2 射频消融（RF）治疗
这是一种微创治疗肝癌的新技术，近年国内外文献报道较多，疗效较肯定。Rossi等报道39例癌结节直径＜4cm的小肝癌和11例转移性肝癌经射频治疗后，前者中位生存期44个月，在平均约22.6个月的随访中，局部复发率＜10％。该组原发性肝癌的1、3、5年生存率分别为94％、68％、40％。第二军医大学东方肝胆外科医院（2001）报道100例肝癌经RF治疗，63例＜5cm的肝癌治疗后总有效率达96.4％，瘤体完全凝固坏死率达85.9％，其中59例生存1年以上（仍随访中）。认为RF对小肝癌治疗可达到与手术根治切除同样的疗效。国内另一组报道也认为RF对直径≤3cm的肝癌，其组织坏死率可达90－100％，疗效好，延长生存期。此疗法适用于肝功能差、年老或不宜手术治疗；或肿瘤位于肝中央，肝门区；或手术困难的复发性肝癌（＜5cm，尤其是＜3cm）的病例；无手术指征的大肝癌也可试用，配合TACE综合治疗可提高疗效。虽然+,疗法有安全、适应证广、疗效可靠等优点，但也应注意穿刺出血、脓肿形成、邻近脏器损伤、穿孔等并发症，对有黄疸、腹水、凝血功能障碍、肿块巨大，与胆道关系密切的肿瘤应视为禁忌。
2.3 微波固化（MCT）治疗
通过微波热效应，使肿瘤组织加温至50℃以上，致瘤组织凝固坏死。此疗法国内外已
经应用多年，取得显著疗效。
SATO报道应用MCT治疗19例不能切除的肝癌（直径5-9cm），31个病灶中，28例完全消融获得根治，2例长期存活，10例无瘤生存10－64个月，3例带瘤生存17－22个月，疗效满意。国内一组报道27例直径＜3cm的44个肝癌结节，经MCT治疗后，肿瘤完全消融率95.5％，1、2、3年生存率为96.2％、81.4％和81.4％，显示MCT对肿瘤的疗效满意，特别对那些因肝硬化重，肝功能异常，或肿瘤位置特殊，手术风险大或要切除大块肝组织的小肝癌，MCT无疑是一种简便、安全、经济、疗效好的方法。也有报道此疗法可导致肝功能衰竭、出血，周围脏器特别是胆道等损伤等并发症，应注意适应证选择和细致的操作。
2.4 氩氦刀靶向冷冻损毁术
冷冻技术治疗肝癌，在国内外已开展多年，获得一定疗效。氩氦刀冷冻损毁术是近年
临床开展的冷冻治疗新技术，氩氦刀通过4或8个能单独或组合应用的热绝缘超导刀，插入肝肿瘤组织内，由于超导刀为中空，当输出高压氩气，藉氩气在刀尖急速膨胀作用，使刀尖区域在1min内降温至－140℃，肿瘤组织呈冰球状，冷冻15－20min，肿瘤低温坏死。理想的治疗是，B超下可见冰球超过肿瘤范围1cm以上。冷冻结束后开启氦气加温系统，使刀尖温度回升，病变区在数分钟内解冻并升至20－45℃，化冻过程冰球膨胀爆裂，对瘤组织也能造成严重损伤，然后再重复以上循环。
这一疗法适应证是：（1）病人一般状况好，无其它重要疾病；（2）肝功能正常或轻度异常，Child A或B；（3）3个以内肿瘤，肿瘤直径＜5cm；（4）由于某种原因不能行手术或
其它疗法疗效差的病人。对于较大肿瘤可以逐次试用多根超导刀，或术中多点穿刺治疗，术后与TACE等治疗结合仍能获得好的疗效。开腹行氩氦刀治疗时，因在直视下操作，可采用5-8cm大直径超导刀，多点穿刺，对半肝以内较大肿瘤也可采用此疗法。国外作者报道转移性肝癌行冷冻治疗较多，国外作者报道123例肝转移癌，治疗后5年生存率达44％，5年无瘤生存率为30％，10年生存率19％，疗效显著。对于＞5cm的大肝癌，配合TACE治疗仍有相当的治愈率，明显延长病人生存期。作者研究，病人术后CD3+、CA4+、CD8+及NK细胞等多种免疫指标均有明显上升，提示该治疗可激发机体免疫功能增强抗肿瘤效应。上海东方肝胆外科医院行氩氦刀治疗31例肝癌（原发21例，转移10例），肝癌直径≤5cm，治疗后AFP转阴率达80％，CT、MRI复查示肿瘤完全坏死率为66.7％。由于该疗法创伤小，恢复快，不影响机体免疫功能，常可获得良好的疗效，目前国内逐渐开展这一新技术。并发症有针道或肝包膜出血，上消化道大出血，邻近器官损伤，血红蛋白尿甚至导致肾功能不全等。对较大肿瘤的治疗，术中需输液加温或铺电热毯加温，防止冷休克；术后行碱化尿液、利尿等保护肾脏等治疗。
（参考文献略）