中国实用外科杂志CHINESE JOURNAL OF PRACTICAL SURGERY2000　Vol.20　No.6　P.383-384
段永顺　郑少斌
　　目前，对前列腺癌的经典诊断手段是直肠指诊(digital rectal examination,DRE)、血清前列腺特异性抗原检测及超声引导下经直肠多点活检(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy)，前两者可对人群进行初筛，活检可作出确诊，三种方法联合应用基本上可诊断为前列腺癌。考虑到敏感性、特异性、创伤性、引起肿瘤转移及经济方面，这三种方法都不尽人意，亟待改进。除此之外，另有一些指标如血清酸性磷酸酶、锌、尿中多胺水平检测及影像学如CT、MRI等不能成为确诊或普及筛查的手段。因此发展前列腺癌诊断技术以期更适合临床需要成为各国学者关注的焦点。
1　继续寻找生物标记物
1.1　前列腺特异性抗原(prostate specific natigen,PSA)
　　是目前临床使用最广泛的一种非肿瘤特异性标记物，为丝氨酸蛋白酶。由前列腺合成并释放入血，血中有游离(占10%～20%)及结合(占80%～90%)两种形式，其中主要是PSA与α1-抗胰凝乳蛋白酶(α1-antichymotrypsin,ACT)的结合形式。在前列腺癌(prostate cancer,Pca)和良性增生(benign prostate hypertrophy,BPH)时，PSA升高超过4μg/L，约2/3 PSA增高的50岁男性是由BPH引起的。为了对Pca和BPH进行鉴别诊断，可测定游离PSA(F-PSA)百分比。总PSA≥4μg/L的男性检测，其F-PSA百分比可将不必要的活检率降低47%，假阴性仅为3.8%［1］。统计表明，F-PSA百分比在鉴别总PSA介于2～30μg/L之间的BPH与原发Pca上优于总PSA。目前有学者正研究其它PSA结合形式如PSA-A2M、PSA-API、PSA-ACT等对于前列腺癌诊断的意义。
1.2　前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)
　　PSMA高表达于前列腺组织，少数几个前列腺外组织如小肠、大脑及肿瘤的新生血管上亦有表达。PSMA随恶性程度的增高而增加，特别在分化差、转移及激素敏感的癌上。临床上主要用RT-PCR或巢式RT-PCR检测外周血中微量的PSMA-mRNA以判断是否存在微小转移灶。此法可以说是一种较为灵敏而特异的诊断Pca转移的方法。
1.3　人激肽释放酶原2(human kallikrein 2,hk2)
　　与PSA有79%的氨基酸同源，也能与ACT、蛋白C抑制物、α2-微球蛋白和C1-灭活剂及其它的未知抑制物形成复合物。血中以低浓度存在。前列腺疾患者血清hk2显著高于正常对照，Pca男性血清hk2浓度高于同龄无癌人；高度和(或)转移癌男性血清hk2高于低Gleason分值的男性。hk2/F-PSA百分比值比总PSA或F-PSA百分比特异性更好，而敏感性不受影响。hk2联合F-PSA及总PSA可提高前列腺癌诊断的特异性。与PSA一样，hk2在早期诊断及肿瘤分期上敏感性和特异性都不足。能否利用hk2激活或降解蛋白质的酶活性来提高对Pca的鉴别诊断，还有待研究。
1.4　c-Met
　　c-Met是肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)/散播因子(scatter factor,SF)的受体，属受体酪氨酸激酶，HGF/SF—c-Met途径传递细胞的生长、运动等信号。它在多种肿瘤中均呈阳性反应，是一个非特异的肿瘤标记物。免疫组化检测Pca病人的c-Met，阳性率达40.3%。恶性前列腺(治疗和不治疗)和非恶性前列腺组织(正常和良性增生)中，c-Met蛋白表达均显著增高，但mRNA的增高出现于非恶性组织，内分泌治疗Pca对c-Met mRNA和蛋白表达无影响［2］。
1.5　其它
　　最近发现前列腺干细胞抗原(prostate stem cell antigen,PSCA)、DD3(dihydrodiol dehydrogenase-3)、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)及其组织抑制物1(TIMP1)等也具有前列腺肿瘤标记物的特征。PSCA定位于前列腺基底细胞，与干细胞抗原-2有30%同源，是糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面抗原Thy-1/Ly-6家族成员，在前列腺癌时升高，88%的Pca标本PSCA呈强阳性，包括高度上皮内瘤、雄激素依赖和非依赖的肿瘤［3］。DD3具有脱氢酶活性，在胆汁酸代谢及芳烃解毒上有重要作用。MMP尤其是TIMP1在前列腺癌伴转移病人比正常对照、BPH及无转移前列腺癌病人显著为高，而TIMP1浓度与肿瘤分期相应［4］。
2　开发人工智能影像诊断
2.1　人工神经元网络系统(artificial neural network analysis,ANNA)
　　它是一软件系统，对捕获的信息(称为输入事实、疾病状况)采用非线性分析法如对数回归和Cox模式，较传统的统计分析准确性更高。网络中有称为“权因子”的部分，将输入与输出神经元相连。通过调节“权因子”可使网络对输入事实输出适当的、可靠的相关结果。网络要事先用诊断标准和疾病状况进行训练，否则不能应用于临床。ANNA可与各种硬件配合使用，如质子核磁共振光谱、经直肠前列腺超声、直肠内表面线圈磁共振成像等。多个ANNA可并用，一个负责区分肿瘤和感染，另一个则负责区分肿瘤组织类型。这种方法使诊断的特异性和准确性都很好。ANNA不仅可以以临床事实来判定疾病，还可以根据临床诊断标准，对那些被怀疑有未知因素的现象进行分类。有望在几年后加入常规使用。
2.2　机械成像(mechanical imaging,MI)
　　是一新发展的医学诊断模式，依靠压力感受器阵列，压缩组织表面应力模式数据，对组织结构和粘弹性进行重建。以对组织硬度的评价来定性组织，检测肿瘤和其它病损。MI硬件结构简单，由廉价的机械感受器和一个带有PC机的定位系统组成。已进入临床试验的前列腺MI由带有定位感受器和压力感受器阵列的经直肠探针、PC机及电子部分组成。在前列腺塑胶模型上得出的实验数据及临床试验的一手资料表明，MI的诊断能力不亚于现用的影像设备。
3　展望
　　随着生物高新技术的发展，人们对于生物标记物的检测由传统的蛋白水平的免疫组化转向先进的基因水平的PCR检测；同样，对新的标记物的寻找也正由蛋白质形式向核酸形式过渡。但目前前列腺疾病诊断中所涉及的众多生物标记物，即使联合使用也无一能在特异性、敏感性及准确性三方面完全满足临床的要求。影像检查本身即有敏感、准确、特异的优势，人工智能的加盟使其可以使人类的视听所难以解决的二难推理迎刃而解。因此人工智能影像诊断发展迅速，应用前景光明。
作者单位：段永顺（沈阳军区第211医院泌尿外科 哈尔滨，150080）
郑少斌（第一军医大学附属南方医院泌尿外科 广州，510515）
参考文献
1，Gion M,Mione R,Barioli P,et al.Percent free prostate-specific antigen in assessing the probability of prostate cancer under optimal analytical conditions.Clin Chem,1998;44(12):2462
2，Otsuka T,Takayama H,Sharp R,et al.C-Met autocrine activation induces development of malignant melanoma and acquisition of the metastatic phenotype.Cancer Res,1998;58(22):5157
3，Reiter RE,Gu Z,Watabe T,et al.Prostate stem cell antigen:a cell surface marker overexpressed in prostate cancer.Proc Natl Acad Sci USA,1998;95(4):1735
4，Lein M,Nowak L,Jung K,et al.Metalloproteinases(MMP-1,MMP-3) and their inhibitors(TIMP) in blood plasma of patients with prostate carcinoma.Urology,1998;37(4):377