北京大学第一医院 王贵强
HBeAg是HBV核心基因（前C区）编码的可溶性蛋白，尽管HBeAg在病毒复制和急性感染中并不是必需成分，但其是病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价具有重要作用的指标。以往认为HBeAg阳性提示HBV复制活跃，传染性强，HBV-DNA水平高，当HBeAg转阴同时伴有抗-HBe阳转时，则HBV-DNA水平下降或消失，传染性小，同时伴肝脏炎症减轻和消失，表现为转氨酶正常，是病情趋于稳定的标志状态。但临床观察发现有些患者在HBeAg阴转、出现抗-HBe后仍然有转氨酶升高和肝脏的炎症坏死；随着HBV-DNA检测的广泛应用，发现这些患者存在明确的病毒复制，因此将慢性乙型肝炎（CHB）分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎两种。
HBV前C区或核心区启动子变异是HBeAg阴性慢性乙型肝炎发生的主要机制。常见突变包括前C区1896位GA替换，导致提前出现终止密码子TAG，HBeAg不能合成。以及1762位A-T和1764位的G-A替换，影响前C区mRNA转录，减少HBeAg合成而表现为HBeAg阴性。
自然史：HBeAg阴性慢性乙型肝炎自然史尚不完全清楚。台湾的一项包括684例HBeAg阴性慢性乙型肝炎的研究资料发现，其肝硬化的年发病率为2.1%，在肝硬化患者中肝细胞肝癌（HCC）年发生率为3%～6%。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎随访平均9年（1.0～18.4年），肝硬化和HCC的发生率分别为23.0%和4.4%，总的预后较HBeAg阳性慢性乙型肝炎差。
近年来HBeAg阴性慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎比例增加。意大利的研究资料提示，在1975～1985年的538例慢性乙型肝炎中HBeAg阴性慢性乙型肝炎的占42%，而在1997年的718例慢性乙型肝炎中，89%为HBeAg阴性患者。我国的HBeAg阴性慢性乙型肝炎比例也有增加，占30%～40%。
诊断：HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断：①HBsAg阳性大于6个月；②HBV-DNA阳性；③HBeAg阴性和/或抗-HBe阳性6个月以上（有人建议12个月更合理）；④ALT大于正常值上限1.5倍，或肝组织学有明确的肝细胞损伤；⑤排除其他引起肝脏损伤的病因。
临床及实验室表现：HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床表现多样，ALT和HBV-DNA水平常有波动。生化检查具有多种类型，包括①反复ALT明显升高，但常可以自行缓解，在病情发作期间ALT可完全正常；②持续低水平（小于正常值上限3～4倍）的ALT升高；③反复ALT明显升高，且无自发缓解。
鉴别诊断：HBeAg阴性慢性乙型肝炎需要与非活动性HBsAg携带状态相鉴别，主要的鉴别要点为，①HBeAg阴性慢性乙型肝炎转氨酶升高；②HBV-DNA水平：非活动性HBeAg携带状态HBV-DNA常阴性或者低水平；③HBeAg阴性慢性乙型肝炎抗-HBc-IgM常阳性；④HBeAg阴性慢性乙型肝炎肝组织学常呈现为炎症坏死。
治疗：HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗纤维化。病毒水平与疾病进展和远期预后密切相关，因此抑制HBV复制或清除HBV感染同样也是HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗的关键。应用干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎结束时，生化和病毒学应答可达50%～85%，但停药4～6个月后应答率仅为10%～15%，12和24个月的治疗持续应答率分别为22%和30%。新近采用聚乙二醇干扰素α2a（派罗欣）治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的国际多中心随机对照研究显示出较好的疗效，为期48周的治疗后停药随访24周，结果ALT复常率为59%，HBV-DNA<1×10E5拷贝/mL者为43%，低于400拷贝/mL者为19%。核苷类似物拉米夫定、阿得福韦和恩替卡韦均可用于HBeAg阴性慢性乙型肝炎的治疗。意大利和希腊采用拉米夫定治疗4～5年发现，其可以明显改善预后，表现为终末期肝病和HCC发生率明显降低，但需要注意的是拉米夫定具有很高的耐药性变异发生率。阿得福韦10mg/d治疗2年可以明显增加HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学、生化学和组织学应答。恩替卡韦0.5mg/d治疗638例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的国际多中心随机对照临床试验结果显示，采用恩替卡韦0.5mg/d，治疗48周后，发生HBeAg血清学转换率为21%，较拉米夫定（18%）疗效明显为高，而且安全性较拉米夫定为高；组织学改善率为70%。
综合文献资料发现，HBeAg阴性慢性乙型肝炎具有如下特点：①多为母婴垂直传播；②患者年龄偏大；③自发性病毒清除或病情缓解比例低；④常常为疾病的晚期，很快进展为肝硬化或终末期肝病或HCC；⑤发生率在全球均有增加的趋势；⑥多表现为中、重度肝炎或肝硬化；⑦抗病毒治疗应答率差，停药复发率高。所以需要重视HBeAg阴性慢性乙型肝炎的危害，密切随访和监测病情变化，积极进行抗病毒治疗。
