北京医院妇产科 作者：赵晓东　张毅
子宫内膜间质肉瘤(ESS)是一种少见的恶性肿瘤，约占生殖道恶性肿瘤的0.2%，占子宫肉瘤的7%一15%，人群发生率约0.19/10万。-ESS分为低度恶性(LG)和高度恶性(HG)两类，以前者常见(一般占67%)，两者的区别依赖病理，一般认为肿瘤细胞呈子宫内膜间质细胞样形态、肿瘤边界浸润伴有〕10核分裂/10个高倍视野(HP)为HGESS，而<10个核分裂/10个HP为LGESS。两者的预后不同，HGESS的预后很差，复发率在70%左右，复发多在1年之内，一般复发后治疗效果很差，多复发后1年内死亡，5年存活率一般40%-55%;而LGESS预后较好，复发率在20%-30%，有晚期复发的特点，有30年以后复发的报道，而且复发后治疗效果较好，5年存活率90%以上[’.21a ESS的治疗有很多争议，比如，是否可以保留卵巢?术后是否需要辅助治疗，哪种辅助治疗更好?孕激素治疗是否可以改善预后?LGESS患者可以补充雌激素吗?下面就ESS的手术治疗和术后辅助治疗做一综述。
 

手 术 治 疗
      经 腹 全 子宫切除术(TAH)加双附件切除术(BSO)是标准术式。对于晚期(III/N期)ESS还需要行减瘤术和盆腔/腹主淋巴结切除。而对于早期ESS，手术范围是有争议的。
早期 LG ESS卵巢去留的问题。因为很多绝经前早期LGESS患者术前/术中未明确诊断，术中保留了卵巢，术后大部分医生补做卵巢切除，可是这样从生理、心理、经济上增加了患者负担，必须切除卵巢吗?Berchuck等在1990年总结美国MSKCC癌症中心的经验,19例I期LGESS,13例行TAH加BSO,6例仅切除全子宫，术后治疗无差异，结果附件切除患者的复发率为43%(6/13)，而保留附件者复发率100%(6/6)，故建议切除卵巢。但也有研究认为早期LGESS可以保留卵巢，Gadducci等「311996年回顾66例ESS，其中19例早期LGESS,12例小于50岁，6例保留卵巢，复发率16.7%,6例切除卵巢，复发率33%，二者无统计学差异。因为相关研究的病例数很少，很难得出明确的结论，临床医生须根据患者的具体情况做出合适的选择。 对 于 早期 HGESS一般不保留卵巢。
       对 于 早 期ESS淋巴结清扫，Goff等[a1分析了子宫肉瘤盆腔淋巴结转移特点，发现淋巴结转移仅见于盆外转移者，早期肉瘤很少有淋巴结转移。Ayhan等的研究提示子宫癌肉瘤(MMMT)的盆腔淋巴转移率28.5(4/14)，了宫平滑肌肉瘤(LMS )的盆腔淋巴结转移率5.8%(1/17)，而8例ESS未发现盆腔淋巴结转移。Gad-ducci等[3]发现4例晚期ESS中2例盆腔/腹主淋巴转移，而3例早期ESS无淋巴结转移。综合上述研究，现一般临床对于早期ESS仅需要淋巴结探查加活检，无需行淋巴清扫。
       关 于 术 后为补充雌激素行雌激素替代治疗(ERT),Chu等+1观察5例LGESS术后行ERT，结果4例(80%)复发，故认为LGESS术后不宜补充雌激素。

辅 助治 疗
        一 、放 疗
       与子 宫 平 滑肌肉瘤相比，ESS对放疗相对敏感，一般认为术后辅助放疗可以改善无瘤生存期，但对总体生存无影响。
       1.晚 期 ESS的放疗晚期ESS的放疗作用比较肯定。Brooks等最近完成了一项大样本研究，回顾19891999年SEER计划中2 677例各种ESS，生存分析提示:对于I期以上子宫ESS，手术加术后放疗优于单纯手术治疗m。早在1978年，Salazar等报道晚期ESS，手术加术后放疗5年存活率33%，而单纯手术组5年存活率为0。晚期ESS也可以行辅助化疗或联合放化疗，目前无法明确放疗、化疗或联合放化疗那一种效果更好。对于晚期HGESS，无论那种治疗方法效果都很差。
       2. 早 期 ESS的放疗①对于早期LGESS,Berchuck等1990年观察早期ESS接受TAH加BSO之后，7例接受放疗，复发率57%( 4/7);18 例未接受辅助治疗，复发率56%(10/18). Chumas等1990年报道了1例LGESS患者术后接受盆腔50Gy放疗，15年后复发转为HGESS。这样的例子还有很多。因此，对于早期LGESS，放疗一般不会改善预后，而且还有将LGESS转化为HGESS的危险，建议术后以激素治疗或化疗为宜，不宜行放疗。②对于早期HGESS,G adducci等[3服道，术后接受辅助放疗或化疗者复发率57.1%(8/14)，术后未接受辅助治疗者复发率50%(3/6)，两者无显著差异。Mansi等1990年报道了6例早期HGESS，患者均未接受术后辅助治疗，结果6例平均术后7个月全部复发，其中5例局部复发，因此建议术后放疗。虽然这些相关研究的病例数很少，结论也不一致，但目前临床医生对早期HGESS一般仍多选择术后放疗。
      3. 放 疗 方式和剂量的影响最近，Livi等回顾141例子宫肉瘤，其中ESS 22例、MMMT 42例、LMS72例。全部患者接受了手术，术后大部分患者接受了放疗，部分未做辅助治疗或仅接受了化疗，中位随访3年，结果提示①放疗虽然对总体生存时间(OS)无影响，但改善盆腔复发。②放疗方式和放疗强度影响疗效:盆外放疗加腔内放疗的复发率显著低于无辅助治疗者(14.2%比60%);放疗强度>50Gy复发率低于<50Gy者。建议的治疗方法是:对于I期肉瘤，手术加盆外放疗，II/Il期手术加盆外放疗加腔内放疗，放疗强度最好超过50Gy[810

二 、内 分 泌治疗
      I.术 后 一 线用药因为LGESS高表达雌、孕激素受体(ER,PR)，因此孕激素治疗效果很好，常常是术后一线治疗的首选。Gadducci等[=+1推荐应用孕激素作为早期LGESS的术后一线辅助治疗。最近，Balleine等[91分析了PR亚型对孕激素治疗的影响，研究提示正常子宫内膜间质细胞PRA表达强于PRB,LGESS一般也是相对高表达PRA，对于PRB相对高表达的LGESS，孕激素治疗效果差。有报道提示他莫昔芬对ESS治疗无效。
      2. 术 前 用药Mesia等D[al报道I例44岁LGESS患者，术前子宫增大如妊娠14周大小，用GnRHa治疗2疗程后子宫缩小至妊娠10周大小，之后行经阴道TAH加BSO，提示GnRHa对LGESS的治疗作用。Scribner等nn报道1例46岁无法手术的LGESS患者，给予GnRHa联合Megac (160mg/d)治疗9周后肿瘤缩小，行TAH加BSO，提示GnRHa联合孕激素的治疗作用。

三 、化 疗
      1.术 后 一 线化疗ESS术后一线辅助化疗一般用于晚期患者，可以与放疗/激素治疗联合。常用的化疗药物包括阿霉素、环磷酞胺、异环磷酞胺、氮烯眯胺、长春新碱、放线菌素D、顺铂等。常用的化疗方案包括阿霉素单剂，AD(阿霉素加氮烯眯胺)，ADI(阿霉素加氮烯眯胺加异环磷酞胺),　VAD(长春新碱1.2 mg/m2第Id加阿霉素2025 mg/m，第1-3d加氮烯眯胺250m g/m2第1-5d),CY VADIC(将环磷酞胺加人到VAD中)，异环磷酞胺(1.5g/ m2，第1-5d,间隔4周)，阿霉素加异环磷酞胺，顺铂加阿霉素，PAC(顺铂加阿霉素加环磷酞胺)等。因为临床病例数量太少，术后一线放疗又占有很大比例，故难以开展化疗的相关临床研究，上述药物和方案可以同患者的一般情况、药物的副作用以及医生选择而定。
      2. 术 前 化疗Yamawaki等[12]报道1例N 期HGESS患者，术前子宫大小约20cmxl5cmxl5cm,双肺脏广泛转移，血氧分压明显下降，给予IAP方案1疗程，IAP为异环磷酞胺1 000mg/d，第1-5d,顺铂15mg/d，第1-7d，阿霉素60mg，第7d，之后子宫缩小至8cmx6cmx6cm，肺脏病灶全部消失，氧分压恢复正常，之后行TAH加BSO加盆腔淋巴结活检，术后继续IAP化疗2疗程，随访近1年无复发。复发 的治 疗对 于 LG ESS的复发，因为远期预后较好，多采用治愈性手段，一般为手术加放疗加化疗。

 一 、手 术 、放疗和激素治疗
      对 复 发 转移灶处理原则是能手术切除的尽量切除。盆腔/腹腔复发一般再次减瘤，肺脏转移一般行肺叶切除，相关报道很多。Yokoyama等[131报道了1例LGESS术后4年盆腔、肺、上腔静脉、右心室复发，经化疗后仅残存右心室病灶，考虑到LGESS的远期预后较好，而如果不做手术有心性碎死、心衰的危险，行右心室病灶切除，术后完全缓解。V eroux等1141报道1例LGESS术后2年复发，复发部位是下腔静脉，并导致急性肾功能衰竭，行腔静脉血栓取出加人工血管移植，术中取出瘤栓长14cm，术后随访6个月，无瘤生存。
       ES S是 对 放疗相对敏感的肿瘤，如以前未接受过放疗，复发后可行放疗。对于首次手术无法切净，术后盆腔残留病灶较大的患者可行放疗，一般可以达到完全缓解。Ishiko等151报道1例43岁lI期LGESS患者，术中盆腔局部残留病灶直径约5cm，术后行全盆腔放疗加腔内放疗，2个月放疗结束后完全缓解，无病灶残留。
      临床 上 应 用孕激素作为LGESS复发后的二线治疗对很多患者可取得临床缓解或稳定(一般缓解率50%)，可延长生存期或为再次手术创造条件。但需
注意的是，孕激素一般仅对受体阳性肿瘤有作用，而有时复发肿瘤PR可转阴性，这时孕激素治疗无效，因此，复发瘤有条件也需要检测PR表达情况。

二 、化 疗 药物
      因为 ES S发病率低，相关ESS化疗的大样本研究很少，化疗方案也纷繁复杂，最常用的药物是阿霉素、氮烯眯胺、异环磷酞胺和顺铂，下面分别论述。
      1.阿 霉 素 一般认为阿霉素是治疗肉瘤的最有效药物。Berchuck等观察了阿霉素单独应用或联合其他药物对10例复发性ESS的疗效，结果50%(5/ 10)缓解[3]。需要注意的是，很多研究指出，阿霉素是治疗肉瘤的主要药物，有明显的剂量一强度效应，每周期至少用药60-70mg/m2，如果剂量低疗效下降。
      2. 氮烯 眯 胺氮烯眯胺是一种传统的肉瘤治疗用药。一般多与阿霉素联合应用，两项早期的研究结果不一致，一项研究提示阿霉素联合氮烯眯胺疗效优于阿霉素单剂，而另一项研究结果无统计学显著意义。
　　3.异 环 磷 酞胺①GOG研究了单剂异环磷酞胺(1.5g/m2，放疗后1.2g/m2，第1-5d，间隔4周)对21例晚期复发性ESS的作用，21例患者中8例接受过放 疗，均未接受过化疗，全部为可测量病变，结果临床完全缓解14%(3/21)，部分缓解19%(4/21)，总缓解率33%，中位缓解持续时间3.7个月，重度中性粒细胞减少57% [’61o②两项早期研究比较了阿霉素单药和阿霉素联合异环磷酞胺的疗效，一项研究提示两种方案无显著差异，而另一项研究提示后者优于前者(缓解率分别为34%比20%).③有研究提示ADI(阿霉素60mg/m2加氮烯眯胺1 OOOmg/m2加异环磷酞胺6 (OOmg/m2)疗效优于AD(阿霉素60m留 m2加氮烯眯胺1000m酬m2)， 临床缓解率分别是17% (AD组)和32% (ADI组)，无进展存活时间(PFS)分别是4个月(AD组)和6个月(ADI组)，差异显著。但是毒性较大，建议对于年轻患者、晚期肿瘤宜选择ADI，而对于老年患者选用AD["1a
　　4. 顺 铂 主要用于癌肉瘤(CS)，对ESS应用较少，Peters等在1989年对3例复发性ESS应用顺铂(100m g/m2)加阿霉素(60m g/m2)， 结果3例均完全缓解。Pautier等[18}研究顺铂联合化疗对26例复发性子宫肉瘤的作用，结果LMS的缓解率为38%(10/26),CS的缓解率为38%(3/8),ESS的缓解率为20%(1/5)0以上研究提示顺铂对ESS有一定作用。
　　5.其 他 药 物口服足叶乙贰，Lin等[19报道了I例26岁II期LGESS患者，手术为TAH加BSO，术后辅助放疗，8年后复发，孕激素维持治疗8年后又复发，二次减瘤，之后阿霉素加环磷酞胺6疗程，停化疗2个月后又复发，给予口服足叶乙贰治疗，1个月后完全缓解，维持治疗3年无复发。口服足叶乙贰长期应用无阿霉素样心脏毒性，但需要警惕继发性血液系统恶性肿瘤。略氨酸激酶抑制剂ST1571是近年抗肿瘤药物热点，对于表达癌基因kit，且11外显子突变的肿瘤有效，子宫肉瘤(包括2例ESS)虽然表达kit, 但无11外显子突变，故推测此药对子宫肉瘤无效{201但是对ESS需大样本的研究证实。