北京协和医院(100730) 方沂
关 于 动 脉粥样硬化斑块形成的机制，脂质特别是胆固醇代谢紊乱起到重要的作用，已为大家所公
认但是，粥样斑块的形成，不仅仅是脂质的堆集。冠心病的临床表现也不完全取决于斑块的大小，据研
究，一半以上的急性心肌梗死其管腔的狭窄<50%。近年来的研究推出了炎症的学说，认为粥样硬化是
一种慢性炎症。
一 、炎 症 学说的依据
大量 的 依 据来自实验病理学。R.R oss早在1973对粥样硬化斑块形成的机制提出了“损伤一修复”的
假说，受到人们的重视。八十年代后他修正了“损伤”一词改为“内皮功能受损”。九十年代，Lippy,Ridker
等人进行了大量的有关炎症因子、炎症标志物的研究，认为炎症参与了粥样斑块的形成，Ross也承认
(1999)粥样硬化是一种炎症过程。
动物 实 验 表明，在饲以高脂肪食物后，动脉内膜上成片的细胞表面出现选择性粘附分子，特别是一
种“血管细胞粘附分子一1(VCAM-1)。它能和单核细胞,T淋巴细胞相结合，它们正是出现在早期粥
样斑块中最主要的白细胞。在动脉分叉处由于异常的切应力降低了内皮防护功能，VCAM-1增加地尤
为明显。这些白细胞粘附于内皮细胞表面后，在化学吸引分子如单核细胞化学吸引分子(MCP-L)的作
用下，单核细胞(T淋巴细胞同此)即穿过表层进人内皮下启动了局部的炎性反应，分泌出诸多的炎性因
子单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)的作用下，演变为巨噬细胞。它具有清道夫受体，摄取脂
质成为泡沫细胞。T淋巴细胞也分泌炎性细胞因子，如Y干扰素、肿瘤坏死因子(TNF-助，它们进一步
激活巨噬细胞、内皮细胞及平滑肌细胞，并释放出成纤维介子、生长因子，促使胶原生成和平滑肌细胞增
殖，形成成熟的粥样斑块。
炎症 不 但 参与粥样斑块的形成和发展，在急性冠状动脉综合征中还起着重要的作用。典型的不稳定
斑块具有一个薄弱的纤维帽，在那里聚集着大量的巨噬细胞，后者产生蛋白溶酶，使胶原组织降解，同时
T淋巴细胞分泌的7干扰素也阻止胶元的合成，结果是纤维帽变薄，易于破裂。巨噬细胞产生的组织因
子还参与斑块内的血栓形成。
因此 ，认 为炎症参与了动脉粥样斑块的形成和发展的各个阶段，在急性冠状动脉综合征中也起着重
要的作用。
二 、炎 症 的始动因素
什 么机 制 引起动脉的炎症?有诸种不同的假说，重要的有:
1、 脂 质 — 氧化低密度脂蛋白(OXLDL):脂蛋白进人内膜后发生氧化过程，产生多种衍生物，其
中有脂质氢氧化物(Lipid hydro peroxides),溶血磷脂(Lysophospho-lipids)及碳酞化合物(Carbonyl)
等，这些经修饰了的脂质可诱使单核细胞和血管内皮细胞表达粘附分子、化学因子和促炎症的细胞因
子脂蛋白中的载脂蛋白也可以经修饰成为具有抗原性的蛋白物质，启动了免疫反应这一环节。但是这
个假说在人体上则尚未被证实，上述的一些经修饰的脂质化合物未能在人类粥样斑块中找到。几项大型
用抗氧化剂预防冠心病的临床实验如Hope study等也均为阴性。
2、 感 染 — 动脉内的炎症与机体的感染有关，这一假说有大量的研究和报导，提出的感染物多达
十余种，主要有肺炎依原体(CP)TWAR病株、巨噬细胞病毒(CMV)、幽门螺杆菌、疙疹病毒等。现就其
正、反方面的意见和依据简述于下:
(1) 血 清 — 流行病学的依据Saikku等观察到冠心病患者血清中抗CPTWAR特异性抗体阳性率
很高(50^-68%)，远超出无冠心病的患者(17%)o Melnick报导血清抗CMV病毒阳性者其周围动脉斑
块中用PCR技术可检出CMV的存在，阳性率可达7600。但是这种研究最多只能说明感染物可能与粥
样硬化相关，很难说明感染参与了粥样硬化的发生和发展。是否具有抗体阳性的患者他们将来冠心病患
病率就高呢?前瞻性的研究结果颇不一致。一项关于CP的汇总分析包括15项研究，病人总数为3169
例患病的优势比(oddsr atio)为1.15(0.97 ^-1.37 )。另一项关于幽门螺杆菌的汇总分析包括10项研究
2916例病人，其Odds ratio也是1.15(0.96^ 1. 37).
(2 )在 斑 块中找到微生物— 用多种不同的检测方法如免疫组化法、PCR技术检测特异的DNA,
电子显微镜技术，在人类粥样斑块中可检出疙疹病毒,CMV和CP。但某些微生物如CMV在没有粥样
斑块的动脉壁中也可找到。没有任何研究能够在斑块中复制出有关的微生物。总之，这些存在于斑块中
的微生物，其意义如何，是参与者抑或仅仅是旁观者均不能有令人信服的证据。
(3) 抗 生 素干预实验— 多数是用罗红霉素和阿奇霉素干预CP感染或对疙疹病毒干预治疗的研
究.已发表的报告已有二十余项，但规模都较小，结果也是棍乱的。ACADAMIC实验是较大的一组实验
用阿奇霉素做冠心病二级预防，包括302例病人，结果是阴性的。评论者认为药物干预实验需要3000--
1000例的规模，而且服药时间不能太短。目前正在进行的应用阿奇霉素干预的大型实验有WIZARD及
ACES，还有应用gatifloxain的干预实验需要到2004年左右可见分晓。然而即使是阳性结果，也只能说

明抗生素治疗对晚期的冠心病事件有预防价值，而不能说明感染参与了早期的病变。
三、怎样辨识炎症的存在?— 炎症的标志物。
根据 炎 症 的机理，曾对冠心病及其它的动脉粥样硬化患者进行了多种标志物的测定，如IL-6、血
清淀粉样物一A,TNF-a、可溶性细胞粘附分子一1 (Sicam-1)和C反应蛋白(CRP)，其中以CRP在近
年的研究最多凸
CR P 是 一种由肝细胞生产和分泌的蛋白，它能够与肺炎球菌细胞壁上的C一多糖结合故名。已知
CRP是一种急性反应蛋白，在急性炎症时，它可在24-48小时内剧增数十乃至百倍。以前我们曾用以
诊断风湿热及判断风湿热的活动性，但是那种老的方法只能测定急性增高了的CRP，当它的血浓度低
于3mg/dl时就测不到了以后推出了“高敏感"CRP(hsC RP)可以测到。.O lmg/dl的血浓度(且已制成
了商业用的试剂盒)。根据美国的一项调查资料，在500。余名无心血管疾病的人群中hs CRP的中位数
为。.16mg/dl，呈偏态分布，采用5等分方法分级，结果如下:
分级CRP                           浓度(mg/dl)                      估计危险度
     1                                   0.01k 0.69                         低 度
     2                                 0. 07k 0. 11                        轻度
     3                                 0.12k 0.19                          中 度
     4                                 0. 20k 0. 38                       高 度
     5                                 0.38k 1.50                       最高度

假定 hs C RP的水平与心血管的风险呈线性关系，则它的级别愈高，风险也愈大
作 为慢 性 炎症的标志物，它的血浓度可长期保持稳定，它的半衰期较长(19小时)，无昼夜变化，测
定方法简易。然而也有不容忽视的限制性。第一，在急性炎症和创伤时如急性支气管炎、泌尿道感染等
情况下，CRP可急剧增高，待急性炎症被控制后两至三周，可恢复正常。第二，在一些慢性疾病如类风湿
性关节炎等，CRP常升高，不能用以预测心血管病的危险度。
四 、h s C R P 的应用价值
hs C R P 是预测心血管病危险性的一项独立而较敏感的指标许多大型临床实验的分析支持这一观
点
1、直 接 比较几种炎性标志物及其它冠心病危险性指标。Ridker对28,263名绝经后无心血管的妇
女进行为期三年的观察，其中122例发生了终点事件，另由未发生事件中的对象中配对选择了244例进
行分析。在总数12项指标中CRP是单项预测心血管病危险性的最佳炎症指标。如按四分位法计算，则
hsCRP最高的四分位较最低四分位者，相对危险性高出4.4倍，远较其它炎症指标如血清淀粉样物A
(RR=3 .0) ,Sicam-1(R R=2.6) ,IL-6(RR=2.2) 为高。在其它指标中，较高的TC/HDL-C比值也
是一项较好的预测指标(RR=3.4 )。经过对其它危险因素校正后(如吸烟、体重),hsCRP仍为独立的最
佳预测指标。
2、从 8项 大型前瞻性研究中，包括著名的MRFIT,FH S,W H S,M ONICA,H ELSINKI等资料中进
行的10项分析资料，显示高的hsCRP(按四分位法，最高的四分位较最低的四分位)，对心血管病危险
性具有预测价值。根据以上的资料，对心肌梗死的预测相对危险性为3倍，脑卒中的相对危险性为2倍，
而对心血管病死亡的相对危险性则为4倍。
3、根 据 美 国在健康男性及女性预测心血管危险性的研究，将基线hsCRP值分为5等分，经过对年
龄、吸烟、体重、糖尿病、高血压等其它因子调整后，hs CRP水平仍为预测心血管病危险性的良好指标，
且呈线性相关性男性的hsC RP每增高一级，心血管病的相对危险性增加26%( 95%Cl:11 Yo - 44%),
女性则为3300(95ooC1;13%-56%),
4,R id ks :提出如果将hsC RP和TC/HDL-C两项指标合并做为危险性预测指标，各自用五等分
法分级，则可获得更为明显的预测值，最高的一组(hs CRP及TC/HDL-C均为5级)较最低的一组(hs
CRP及TC/HDL-C均为1级)者相对危险性高出8.7 倍。
以上 心 血 管病危险性的预测都是在临床上没有动脉粥样硬化病的人群中进行的，属于一级预防的
范筹CRP是否能对已有冠心病的人群中具有预测的价值呢?例如对急性冠状动脉综合征(ACS)的危
险性预测价值看法不一，较多的人认为在ACS时CRP呈现急性反应性增高，例如一项研究显示不稳定
心绞痛病人>65%的病人CRP > 3mg /dl，而不稳定心绞痛发展成为急性心肌梗死的病人，90%CRP>
3mg/dl，且可持续三个月以上，因此认为CRP在ACS时不能用以预测心血管病的危险性。但也有不少
人，如Liuzzo,Biasucc,Lindahl等分别从其临床研究中得出结论:认为CRP的高低仍能对ACS的预后
提供有价值的参考。Lindahl的研究包括了965例不稳定心绞痛及非Q波性急性心肌梗死的病人在人
院即检测CRP，并分为三档，即<2mg/d l,2 - l 0mg/d l及>lOm g/dl，其5个月内的死亡率分别为
L6Y,4.6%及6. 9写(P=0.045)，如以死亡十MI为终点，则分别为9.3%,14.2写及19. 1写(P-
〕.002)
五 、能 否对炎症进行干预?
从 已有 的临床实验中发现有两类制剂可以减轻炎症的指标:
1、他 汀 类 药物从一些大型的他汀类制剂预防实验中，发现它们可以降低hsC RP
(1) CA R E实验:CARE是应用他汀类药物的二级预防实验，在该实验中有472例未发生终点事件
并在基线及5年随访中有hs CRP的记录，其中用普伐他汀治疗者258例，安慰剂组214例。如以hs
CRP中数计算，在安慰剂组hsC RP5 年后上升了4.2 倍，而治疗组则下降17.4 0 a( P =0.00 7)。如以平
均值计算，安慰剂组上升了19.4 Y.，而治疗组下降了18.4环(P=0 .00 2),
(2) 一 项 前瞻性的临床实验，用以证实他汀类药物是否能降低CRP，这便是RPINCE实验。它选择
了1702例无心血管疾病的人群，随机分为普伐他汀治疗组(865例)及安慰剂组(857例)，其基线情况包
括吸烟等均无明显差异，于开始前、第12周及24周结束时分别测定hs CRP。在安慰剂组中hs CRP的
中数值无明显改变，而治疗组则下降了14.200(<O.001)。这种改变于第12周即已出现。多元回归分析
显示影响CRP的因子只有两项即服用普伐他汀和基线CRP水平。在治疗组中进一步分析显示CRP的
下降与TC,I,DL-C及HDL-C的改变均无明显相关性(7分别为。.02 ,0 . 04及一0.09)
(3) 在 大 型一级预防AFCAPS/TexC APS实验中，共5742例在基线及实验后一年做了hsC RP的
测定，将受试者按TC/HDL-C及hs CRP的高低(>或<中数值)分为四组即两者均高，TC/HDL-C
或hs CRP高及两者均低，结果显示即使TC/HDL-C比值较低但hs CRP高者，使用普伐他汀也能使
心血管事件发生的危险性降低，(RR=0.4 7)。而在两者均低的一组治疗效果则不显著(RR= 0.8 8)
2、阿 司 匹 林具有非特异性的抗炎作用，也有预防心血管病事件的价值，二者是否有关连?在一项
Physicians heslth study(PNS)用阿司匹林预防心血管病事件的大型实验中将有完整hs CRP记录者病
人进行分析:如将基线的hs CRP分为四等分，则可见阿司匹林的预防效果与hs CRP的基线水平呈明
显的正相关，四个分组危险性降低分别为13.9%,33.400,46.3%及55.7%,
六、问题、展望
1、炎症是广泛存在的，现在还缺乏一个主要反映血管内炎症的特异性较高的标志物。
2.hs CRP在人群中分布如何?资料尚少。一些慢性炎症如支气管炎、前列腺炎、牙银炎等对它的影
响如何?缺乏资料。
3、还 没有 一项旨在对炎症进行干预的大型前瞻性的预防实验。
4、已 有 研 究揭示炎症也参与着高血压、糖尿病、肥胖等病的过程，极待深人研究。
结 论
1、 已有 相 当多的证据指出炎症参予了动脉粥样硬化发生和发展的全过程，而且是重要的机制之一
2、炎 症 标 志物hsC RP可以提高对心血管病危险性的预测价值。
3、 大 型 临床干预实验表明他汀类药物和阿司匹林能降低hsC RP，且与心血管病危险性的降低呈
正相关。
4、对炎症性质进一步深人了解和对它的有效干预，将大大拓宽我们对动脉粥样硬化性疾病防治的
思路和措施