近年来，肿瘤分子生物学研究使人们对妇科肿瘤的发生、发展、诊断、治疗及预后评估 等各方面的认识和实践产生了重要的影响。以下简要概述癌基因、抑癌基因在妇 科恶性肿瘤研究领域中的应用进展。

1　概念及研究起源
　　20世纪初，研究者以鸡Rous肉瘤组织的无细胞滤液作同种异体接种而获得肿瘤生长，从而证 实病毒可以致癌。六、七十年代对猴病毒SV40、多瘤病毒及Rous肉瘤病毒的深入研究进一步 发现，病毒之所以能够致癌，是因为在病毒中存在一些能诱导正常宿主细胞恶性转化，使其 获得新生物特性的基因，命名为病毒癌基因(v-onc)。如前所述及的能诱导产生鸡肉瘤的病 毒基因被称为v-src基因。
　　应用分子杂交技术研究发现，宿主细胞(包括人体细胞)基因组中存在一些基因，其核酸序列 与v-onc序列相同或高度相近(分子生物学上称为有同源性)。考虑到这类基因可能有致癌潜 能，故称之为细胞癌基因(c-onc)，或称为原癌基因(proto-onc)。进而将因某种致病因素激 活的原癌基因称为癌基因(oncogene,onc)。目前多将病毒癌基因、细胞癌基因及已被激活的 有致癌作用的基因统称为癌基因。
　　与癌基因相对应的另一概念是抑癌基因。抑癌基因(tumor suppressor gene)又称抗癌基因( antioncogene)，初期研究也有文献称为肿瘤易感基因(tumor susceptibility gene)或隐性 癌基因(recessive oncogene)，这些不同的名称分别从不同的侧面反映了此类基因某个方面 的性质特征。抑癌基因或抗癌基因顾名思义为能对抗癌基因，能阻止肿瘤发生，或使肿瘤细 胞的恶性表型消失或逆转(包括促进分化、抑制生长、抑制成瘤)的基因。而肿瘤易感基因或 隐性癌基因则是指在该类基因突变或功能异常时机体易患肿瘤。
　　抑癌基因的发现起源于对肿瘤细胞恶性表型逆转机制的推测，而细胞融合技术以及对有肿瘤 家族史患者组织细胞中基因缺失、突变与失活的研究则进一步证实了抑癌基因的存在。
　　肿瘤临床和病理学工作者都曾报道，有些恶性肿瘤在某些条件下会全部或部分地发生终末分 化，其恶性表型发生逆转。如妇产科医生所熟知的卵巢恶性畸胎瘤，它们常常在手术后复发 ，但复发癌的病理级别常常低于原发癌，呈现良性化倾向。Mintz的一项著名实验给人们以 更明确的提示：将小鼠睾丸畸胎癌细胞体外植入早期小鼠胚泡，再植入另一小鼠的子宫，其 结果竟发育成一只正常小鼠，所植入的癌细胞已被逆转为完全正常的全能干细胞，成为嵌合 小鼠器官、组织甚至生殖细胞的起源。这说明癌细胞并未完全失去发生终末分化的潜能，一 旦这种潜能被发挥出来，便会抑制自身增殖，走向终末分化和衰亡。
　　到了1971年，英国学者Harris证实，小鼠肿瘤细胞与正常细胞融合成杂种细胞后，其致瘤 性 明显降低；而这些杂种细胞在传代过程中，多数细胞衰老死亡，但有少数细胞又恢复了恶性 表型。由此，作者推测，正常染色体上可能有癌的抑制基因存在；杂种细胞致瘤性的恢复， 很可能是由于载有癌抑制基因的正常染色体在传代过程中发生丢失所致。后来，人们应用微 细胞(microcell)融合技术将某一条或几条正常染色体转移至癌细胞中，以检验其抑制恶性 表型，甚至使癌细胞老化、凋亡的能力。现已证明，人类正常的第11号染色体的转移可以抑 制宫颈癌细胞系Hela和SiHa的恶性表型，但不能抑制子宫内膜癌细胞系HHUA的生长；而第1 ，6，9号染色体的转移则可对HHUA细胞产生抑制作用。
　　20世纪70年代初Knudson提出的关于癌变的“二次突变”假说对抑癌基因的发现起了重要作 用。这 一假说是建立在对儿童成视网膜细胞瘤的系统研究之上的。该假说认为，一个正常成视网膜 细胞转变成癌细胞需经两次基因突变。如果第一次突变已经存在于双亲之一的配子中，则婴 儿的所有体细胞中均已携带该突变序列，任何一个成视网膜细胞再发生第二次突变即可癌变 。因此遗传性成视网膜细胞瘤患者发病早，常呈多发性、双侧性。而散发性成视网膜细胞瘤 患者没有第一次突变的遗传背景，必须在同一个成视网膜细胞中发生两次突变方能成为癌细 胞，这样的机率显然较低，因而发病晚，多为单发性。可以说，这一假说的提出直接导致了 该种肿瘤基因突变的深入研究，并在近20年后(1989年)发现了第一个抑癌基因--Rb₁ 基因。

2　妇科肿瘤癌基因、抑癌基因的近期研究动态
　　妇科肿瘤领域的研究所涉及的癌基因、抑癌基因很多，文献中出现较为频繁的有p53(wt、mt )、cerbB₂、ras(H-ras、K-ras)、c-myc、bcl-2、nm23、mdm-2、BRCA-1等。近期文 献表明，目前妇科肿瘤领域中癌基因、抑癌基因研究已不仅仅局限于研究某一类妇科肿瘤组 织中癌基因或抑癌基因的表达与否及表达水平，多数研究更为深入。目前此类研究的焦点多 集中于以下几方面。
2.1　抑癌基因突变与患癌风险率的关系　对卵巢癌的遗传学研究发现，约5%～10%的卵巢 癌 有遗传倾向，而在遗传性卵巢癌中90%是由于BRCA-1变异所致^［1］；正常妇女如为BR CA-1变异携带者，其一生患卵巢癌的风险率可达50%^［2］；尽管在散发性卵巢癌中可 见BRCA-1变异的<10%，但是在发病年龄<50岁的患者中，BRCA-1变异与其发病相关的占1/5 ［3］。而且，在原发性卵巢癌中，有明确的生殖细胞BRCA-1基因变异者与无生殖细胞 基因变异者相比，其临床结局有明显的优势^［4］。
2.2　癌基因、抑癌基因的表达与化疗的相互影响　研究表明，依赖于p53基因的细胞凋亡 与 卵巢上皮癌的化疗敏感性密切相关^［5］；而mdm-2基因的表达可阻断p53基因的DNA修 复功能，使卵巢癌细胞对DDP、CTX敏感^［6］。
2.3　寻找新的、对妇科肿瘤较为特异的抑癌基因　目前较为常用的方法是mRNA差异显示法 (mRNA different display,mRNA DD，又称DD PCR)，其简要原理为：分离癌细胞及正常细胞 的mRNA，经PCR扩增后比较二者之间的差异，以此发现与癌的发生、发展相关的癌基因与抑 癌基因。美国Anderson癌症中心最近以这一方法克隆到一种新的卵巢癌抑癌基因的候选基因 NOEY2(ARHI)，该基因在正常卵巢上皮、乳腺上皮、心、肝、胰、脑等正常组织中表达，而 在卵巢癌及乳腺癌细胞中不表达或低表达^［7］。
2.4　癌基因、抑癌基因的表达与细胞周期调控的关系　如，有学者研究发现^［8］ ： 由p16、CDK-cyclin、Rb这三个要素构成的级联系统对宫颈癌发生很重要。p16是一种周期素 依赖性蛋白激酶抑制物，可使抑癌基因Rb的表达蛋白磷酸化而失活，而周期素(Cyclin)及周 期素依赖性蛋白激酶(Cyclin-dependent-kinase,CDK)则是重要的细胞周期调节因子。
2.5　性激素与癌基因、抑癌基因表达的关系　此类研究在子宫内膜癌方面较为深入，研究 发现，在正常人子宫内膜组织中c-fos、c-jun基因表达与雌激素、孕激素受体的表达呈平行 关系，而在子宫内膜癌组织中则失去了这种平行关系^［9］；在使用三苯氧胺后发生 子宫内膜癌的患者其癌组织中p53基因突变(73%)较未用三苯氧胺者(53%)更为常见^{［10 ］}；此外，已有实验证实，卵巢激素可调节c-fos、c-jun、c-myc、H-ras、cerbB₂ 、bcl-2的表达。由此可以推测，卵巢激素与癌的发生、发展有着密切的联系。
2.6　癌基因表达产物抗体的临床应用及癌基因表达产物抗体基因治疗　Baselga等^{［1 1 ，12］}将一种称为Trastuzumab(Herceptin)的cerbB₂基因表达产物的抗体应用于转 移性乳腺癌的临床治疗，已有Ⅱ期临床试验报告，其总反应率为11.6%(5/43)，其中1例达 到 完全缓解(CR)，4例为部分缓解(PR)。此外，应用AV载体介导抗cerbB₂单链抗体基因 治疗卵巢癌也已进入Ⅰ期临床试验。
　　应当指出的是，无论是进行此类研究还是阅读有关文献，都必须注意下结论要慎重。因为： ①肿瘤的发生是多因素的、发展是多途径的，不要孤立地看待某一个癌基因或抑癌基因的作 用；②基因表达不是一成不变的，许多因素可以影响其表达水平，其表达水平的高低所包含 的意义也通常较为复杂；③目前的检测手段还不尽如人意。但是，现象报道本身就是有意义 的，现象的大量积累有助于得出正确的结论。我们有理由相信，对癌基因、抑癌基因的研究 终将会对人类有效地预防和治疗恶性肿瘤产生更为重要、更为积极的影响。

作者单位：徐丛剑(上海医科大学附属妇产科医院200011)